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背景

2020年2月4日，长江日报报道显示，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果：“阿比朵尔能有效抑制冠状病毒”。李兰娟院士说：根据初步测试，在体外细胞实验中显示：阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。此外，她建议将阿比朵尔列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》。

阿比多尔简介

阿比多尔，英文名Arbidol，是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。它是前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒已有多年，其疗效也得到国际专家的认可和青睐，并在日本和欧洲一些国家上市，2006年在中国获准上市。

图1：阿比多尔的化学结构

{ethyl 6-bromo-4-[(dimethylamino)methyl]-5-hydroxy-1-methyl-2- (phenylsulfanylmethyl)indole-3-carboxylate }

阿比多尔的作用机制

ARB的作用机制主要是通过激活体内2, 5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白), 特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合, 并阻断病毒基因穿入细胞核, 从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外, ARB还可诱导IFN产生, 具有免疫调节作用，表现为免疫激活作用。

图2：阿比多尔作用机制简略图

阿比多尔的体内吸收和分布

阿比多尔口服给药后迅速被胃肠道吸收。我国一项研究给予健康受试者单剂量口服阿比多尔200 mg，1.38 h后达到峰浓度，半衰期约为15.7 h。药物被吸收后，迅速分布于组织和器官中，以肝中（3.1%）分布最多，其次为脑垂体（1.7%）、肾（1.2%）和淋巴结（1.2%）等，并且相同时间点药物在组织内的浓度普遍高于血浆中浓度，提示阿比多尔有较强的组织亲和性。

阿比多尔的代谢和消除

阿比多尔在人体中主要通过肝代谢，经胆汁排泄入肠，通过粪便排出体外。阿比多尔总摄入剂量的40%在48 h内以原形排出，主要是通过粪便（38.9%），尿液很少（0.12%）。

阿比多尔的药物相互作用

阿比多尔平均血浆蛋白结合率为89.2%～91.6%，因此临床联合用药时，应谨防与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致药物浓度异常升高，出现药效增强甚至药物不良反应的发生。肝细胞色素P450酶（CYP450）3A4 是参与阿比多尔代谢的主要亚型，表明阿比多尔和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量。UGT1A9 是参与ARB 葡萄糖醛酸化的主要葡萄糖醛酸酶( UGT) 亚型。而另一研究发现，ARB 会抑制UGT1A9，因此，ARB 与需要UGT1A9 参与代谢的药物同时使用时，应注意药物间的相互作用。此外，在合用以下药物需要格外注意。（1）阿比多尔若与含铝制剂同时服用，则影响其吸收。建议在服用阿比多尔1～2 h后，再服用含铝制剂。（2）与丙磺舒同时应用，阿比多尔半衰期延长至10 h。

阿比多尔的安全性

ARB在人体中具有良好的耐受性和安全性，在俄罗斯和我国应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道。俄罗斯一项对照研究，给予39 名健康志愿者及22 名急性呼吸道疾病患者分别口服安慰剂及ARB 200 ～ 800 mg 10 d，随访观察10 ～ 15 d，2组各种检查结果没有任何差异。口服ARB 200 mg，tid，最常见的药物不良反应为消化道症状，其次为头晕，但在停药后均可好转。在一项对50名健康志愿者的耐受性和药动学研究中，50mg，100mg、200mg、500mg、1000 mg五个剂量均耐受良好。200mg组的Cmax为1.23ug/ml，Tmax和t1/2不随剂量变化，分别为1.6～1.8 hrs和16～21 hrs。

但需要注意的是ARB在流感等多种病毒感染中研究数据较为充分但ARB在新型冠状病毒（2019-nCoV）所致病毒性肺炎治疗中使用的安全性目前仍不清楚。

阿比多尔在特殊人群的使用

阿比多尔在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感治疗，暴露后预防以及流感季预防。俄版说明书中剂量如下：（治疗用法用量：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，每天4次，连续服用5天；

暴露后预防：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，每天1次，连续服用10～14天；

流感季预防：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，一周2次，连续服用3周。）

我国尚无相关儿童临床研究数据。鉴于目前临床治疗药物现状及药物的可及性，特殊人群的用药在医生认为临床非常必要应用时，药师建议其用法用量可以参考下面厂家提供的资料（相较俄罗斯说明书其日治疗剂量要小）。

图3：厂家提供的阿比多尔推荐用法用量

但对于妊娠和哺乳妇女或>65岁老年患者、严重肾功能不全者，由于用药的安全性尚不明确，应用时需要慎用或不宜使用。

专家点评

2020 年 1 月 12 日，世界卫生组织正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为「2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）」，同时于同日发布了针对疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床处置指南。指南指出该疾病至今没有来自RCT研究的证据支持特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例，所以指南强调如果要尝试使用未获批的治疗方案应该通过伦理委员会的批准，并且需要进行严密的监测。阿比多尔在国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中推荐使用，但第四版和第五版中均被删去。

新型冠状病毒与SARS病毒有着一定的相似度，故在临床没有更好的药物问世之前，阿比多尔可能是临床较好的选择。截止目前，武汉，北京、上海、重庆、山西等省市，已将阿比多尔列入“新型冠状病毒感染的肺炎防控首批药品储备清单”。但是，关于阿比多尔用于治疗新型冠状病毒，目前李兰娟院士团队的研究仅限于体外细胞实验，其临床的有效性需要进一步通过临床试验的研究佐证。前面提到，我国阿比多尔说明书的适应证仅限用于“治疗由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。”鉴于目前临床治疗药物现状及药物的可及性，在医生认为临床非常必要应用时，需要充分取得患者的知情同意并与患者签署《超说明书用药知情同意书》，或参与临床试验研究的需签署《药物临床试验知情同意书》。目前中南大学湘雅医院已经在全球临床试验库中注册开展阿比多尔治疗研究，多家医疗机构也在中国临床试验注册中心注册开展了与新型冠状病毒治疗相关的临床研究，一起期待高质量的RCT试验带来更为客观的疗效数据吧。

【参考文献】

1.张菊,方峰.非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展.中国循证儿科杂志.2011(6):308-312.

2.纪晓光,赵艳红,张敏,等.阿比多尔抗SARS病毒的体外实验研究.解放军药学学报.2004(4):274-276.

3. 李洋,赵立.阿比多尔抗呼吸道病毒的药理作用与体外和体内疗效研究现状.中国临床药理学杂志.2019(6):1964-1968.

4. Y.S. Boriskin, I. A. Leneva, E. I. Pécheur, et al. A broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 997-1005.

5. E. I. Pécheur, V. Borisevich, P. Halfmann, et al. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. Journal of Virology, 2016, 90, 3986-3092.

华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部

作者简介：

何 艳，华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，抗感染专业临床药师。主要从事：医院药学﹑抗菌药物﹑天然抗菌产物研究。主持国家自然科学基金及湖北省自然科学基金各1项，参与国家﹑省市级课题项目十余项，获得湖北省科技进步二等奖一项（R=9）﹑三等奖一项（R=4）。发表学术论文20余篇，其中SCI收录7篇。参编﹑参议论著4部，为《中南药学》﹑《中国药师》杂志审稿专家。

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